Wolfram综合征是一种少见的常染色体隐性遗传的神经变性疾病,又被称为DIDMOAD综合征,其主要临床特征为尿崩症(DI)、糖尿病(DM)、视神经萎缩(OA)和耳聋(D)。发病率为1/至1/,Wolfram综合征预后常不良,很多患者过早病死于严重的神经系统功能障碍如:球麻痹、器质性脑病,常因脑干萎缩导致呼吸衰竭[1,2]。神经系统病变表现为脑卒中发作的Wolfram综合征,少见报道。文中总结不完全型Wolfram综合征患者的神经系统病变及影像学等临床资料,并结合文献复习进行讨论,报告如下。
病例资料
病史患者住院号:×××,男性,38岁。辽宁省大连市人。因尿频、尿痛、腰痛伴血尿3d于年2月27日收入解放军医院(我院)泌尿外科,于年3月7日转入神经内科。
患者于10d前无明确诱因出现尿频、排尿疼痛、尿不尽,逐渐出现双侧腰部疼痛,排尿后半程肉眼可见血凝块流出,无发热。曾于门诊行超声检查示:双肾积水,为进一步治疗收入泌尿外科。入院后经专科检查诊断肾积水、泌尿系感染、神经源性膀胱、糖尿病、低血钾,给予抗感染、静脉及口服补钾、胰岛素降糖治疗。入院后发现多饮多尿,监测尿量mL·d-1。于年3月6日晚23点左右突感右侧肢体无力,次日晨2:00发现右侧肢体不能活动、言语困难。9:00神经内科医生会诊,查体发现:体质指数(BMI)57.23,血压/70mmHg(1mmHg=0.kPa)。不完全运动性失语,右侧中枢性面舌瘫,右侧上下肢肌力0级,右侧病理征(+)。NIHSS评分10分。急查头颅CT示:右侧颞枕叶、左侧基底节区、左侧颞叶低密度灶。诊断:脑梗死,转入神经内科治疗。
既往史糖尿病病史8年余,服用格列美脲片、阿卡波糖片降糖治疗,未监测血糖。
6年前曾因血尿于外院就诊,行静脉泌尿系造影:双肾积水及双侧输尿管全程扩张。膀胱造影:膀胱充盈良好,双侧输尿管未见反流。泌尿系造影(CTU):双侧膀胱尿潴留,残余尿mL;膀胱壁弥漫性增厚,厚约1.0cm,厚薄不均匀,回声增强(考虑腺性膀胱炎)。尿动力学检查:下尿路非梗阻。膀胱镜检查:膀胱炎。考虑尿崩症。
MRI检查:垂体右侧小结节灶,增强扫描示:垂体右侧腺垂体饱满,神经垂体高信号消失,符合尿崩症改变。
当时检查:血浆皮质醇(COR)51.57nmol·L-1(参考值:~nmol·L-1);促肾上腺皮质激素8点(ACTH)24.6pg·mL-1(参考值:0~16pg·mL-1);生长激素(HGH)、促甲状腺激素、游离T3、游离T4、促黄体生成素、促卵泡素、泌乳素、雌二醇、孕酮、睾酮等激素水平均正常。给予卡马西平片及氢氯噻嗪治疗,患者出院后自行停药。患者诉自儿时肥胖,10岁左右开始多饮,每日饮水近10L,多尿,一直未就诊。
家族史外祖父、外祖母、母亲,3个舅舅及2个姨均患有糖尿病。父亲和姐姐体健。
体格检查体温36.5℃,脉搏76次/分,呼吸18次/分,血压/80mmHg。发育正常,营养良好,正常面容,神志清,问答切题。全身皮肤黏膜无黄染及出血点、皮疹。全身未扪及肿大浅表淋巴结。气管居中,甲状腺未扪及肿大。双肺呼吸音清晰,未闻及干湿啰音。心界不大,心律齐,未闻及心脏杂音。腹平软,肝、脾肋下未触及,无压痛及反跳痛。脊柱及四肢关节无畸形,双下肢无水肿。
神经系统检查转入神经科当日16点10分查体:言语清晰,略迟钝,视力正常,视野无缺损,双眼球运动正常。双侧额纹对称,双眼闭合良好。右侧鼻唇沟略浅,示齿口角偏左,伸舌偏右。面部感觉检查未见异常。双软腭抬举对称,咽反射正常。双耳粗测听力正常。转颈、耸肩肌力正常。右上肢肌力4级,右下肢肌力3级,肌张力略低;左侧肢体肌力5级,肌张力正常,四肢肌腱反射(++),右侧病理征(+),左侧病理征(-)。四肢感觉检查未见异常。脑膜刺激征(-)。NIHSS评分7分。
实验室检查
1.血常规:白细胞10.15×/L,嗜中性粒细胞6.83×/L,单核细胞0.67×/L,平均红细胞血红蛋白23.9pg,平均红细胞血红蛋白浓度.00g·dL-1,血小板压积0.41%,C-反应蛋白18.00mg·L-1。红细胞沉降率:24.00mm·h-1。
2.尿常规:红细胞计数23.78个/μL,蛋白(++),潜血(++),白细胞(±),余正常。
3.肝功能:总蛋白54.9g·L-1(参考值:65~85g·L-1),白蛋白28.7g·L-1(参考值:40~55g·L-1),球蛋白26.2g·L-1(参考值:20~40g·L-1),前白蛋白.0mg·L-1(参考值:~mg·L-1),天冬氨酸转氨酶12.1U·L-1(参考值:15~40U·L-1),丙氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶均正常。
4.肾功能:尿酸.6μmol·L-1(参考值:~μmol·L-1),余正常。
5.血糖:15.49nmol·L-1(参考值:3.89~6.11nmol·L-1)。血脂:总胆固醇5.18mmol·L-1(参考值:3.1~5.17mmol·L-1),三酰甘油1.62mmol·L-1(参考值:0.56~1.7mmol·L-1),高密度脂蛋白0.84mmol·L-1(参考值:1.03~1.55mmo·L-1),低密度脂蛋白:3.85mmol·L-1(参考值:2.06~3.37mmol·L-1)。
6.电解质:入院时钾2.9mmol·L-1(参考值:3.5~5.3mmol·L-1),钠、氯及二氧化碳结合力正常。钙1.94mmol·L-1(参考值:2.03~2.54mmol·L-1),磷0.99mmol·L-1(参考值:1~1.6mmol·L-1)。
7.其他:泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素均正常。免疫抗体谱均阴性。凝血功能、甲状腺功能均正常。
影像学检查
1.泌尿系CT(年2月27日):膀胱充盈欠佳,膀胱壁不规则增厚,考虑神经源性膀胱;双侧肾盂、输尿管明显积水扩张。盆腔周围脂肪间隙模糊,考虑炎性病变。右肾周围迂曲血管团。
2.泌尿系超声(年3月02日):膀胱壁弥漫性增厚;双肾积水,双侧输尿管扩张;提示输尿管下段梗阻。
3.血管超声:双侧颈动脉内中膜弥漫性增厚,最大厚度0.18cm,回声增强,欠光滑。双侧锁骨下动脉硬化,双侧椎动脉未见异常。双下肢深静脉血流通畅。
4.心脏超声:心腔大小及室壁运动未见异常。动态心电图无房颤。
5.头颅CT:右侧颞枕叶、左侧基底节区、左侧颞叶低密度灶(图1)。
6.头颅MRI(年3月09日):右侧枕叶、左侧颞叶、左侧基底节区、侧脑室旁多发急性脑梗死。T1低信号,T2高信号,DWI呈高信号(图2)。未见脑干、小脑、双侧视神经萎缩(图3)。MRA:左侧大脑中动脉及其分支狭窄或闭塞,右侧大脑中动脉M2段局部狭窄(图4)。
诊治经过转入神经科后立即给予阿司匹林肠溶片mg,口服,并给予羟乙基淀粉注射液mL扩容治疗,同时给予改善血循环药物治疗,患者言语功能恢复,右侧肢体肌力渐恢复至5级。2d后行头颅MRI示:右侧枕叶、左侧颞叶、左侧基底节区、侧脑室旁多发急性脑梗死。T1低信号,T2高信号,DWI呈高信号。MRA示:左侧大脑中动脉及其分支狭窄或闭塞,右侧大脑中动脉M2段局部狭窄。未见脑干萎缩。每日监测尿量10L,饮水~mL。考虑患者存在尿崩症,因处于脑梗死急性期,给予扩容治疗后肢体无力症状改善,未行禁水加压试验。查尿比重:1.;尿渗透压:mosm·kg-1(下降);血钾、钠、氯和肾功能均正常。患者拒绝行经食道超声及发泡试验检查。拒绝脑血管造影检查。患者诉视力、听力正常,眼科检查未见视力减退、视野缺损及视神经萎缩表现。耳科电测听检查示:左耳高频听力减退。
诊断:结合患者有糖尿病、尿崩症、肾积水、听力减退,无视神经萎缩。考虑诊断为脑梗死,Wolfram综合征不完全型。
建议患者行基因筛查,拒绝。经阿司匹林抗血小板治疗,羟乙基淀粉扩容等治疗后,患者右侧肢体肌力恢复,血糖稳定,仍有多饮、多尿,医院治疗。
讨论Wolfram综合征由Wolfram等[3]()首次报道。Wolfram综合征多见于20岁以下的儿童及青少年,又称为DIDMOAD综合征。该综合征的主要临床表现有:①中枢性DI;②DM;③OA;④神经性D。其他共同的临床特征还包括:尿道症状(肾盂积水、输尿管积水,神经源性膀胱等),不断进展的神经系统功能障碍(共济失调,脑干萎缩等)[1]。Wolfram综合征的诊断主要依据临床表现。青少年起病的糖尿病和视神经萎缩常是Wolfram综合征最早出现的临床特征,中枢性尿崩症见于70%左右的病例。各临床表现出现可有先后,仅有14%~58%的病例具有全部上述4组临床特征[1,10]。4种主要表现均有者为完全型,不全有者为不完全型,以后者多见。Minton等[4]发现,90%的Wolfram综合征患者可检测出WFSl基因变异,WFSl基因变异可作为Wolfram综合征诊断标准之一。以往认为本病属于线粒体疾病,现在认为是WFS1基因突变导致的内质网功能异常疾病[7]。
本例患者存在儿童起病的尿崩症、糖尿病、双肾积水、双侧输尿管积水、腺性膀胱炎、反复泌尿系感染,以及检查发现的左耳感音神经性耳聋等表现,无视神经萎缩,未行基因检测,临床特征支持不完全型Wolfram综合征诊断。
Wolfram综合征以内分泌系统疾病表现为主,同时也累及神经系统。超过60%的Wolfram综合征患者有不断进展的神经系统功能障碍,最常见的是成年早期的共济失调,脑干萎缩也是突出的特征,常导致继发性中枢性呼吸暂停而死亡[1,5,6]。此外,还有吞咽困难、构音障碍、自主神经病,头痛,精神病性表现(主要以焦虑、抑郁为主)[7]。文献报道多以神经变性病表现多见,仅Barrett等[1]报道2例偏瘫及脑梗死。本例患者以急性脑卒中样起病,言语障碍及右侧肢体偏瘫为表现,发病后6h头颅CT即可见右侧枕叶、左侧基底节区、左侧颞叶低密度灶;头颅MRI示上述病灶在DWI序列均呈高信号改变,病灶分布于右侧大脑中动脉分布区,左侧基底节分水岭区;头颅MRA存在左侧大脑动脉狭窄;颈部血管超声未见大动脉粥样硬化表现,经胸超声未见心脏异常。按照脑血管病TOSAT分型及CISS分型,诊断为脑梗死。发病机制考虑存在低灌注,给予扩容治疗后症状迅速改善。本例患者无大动脉粥样硬化证据,颈部动脉超声提示动脉内中膜增厚(0.18cm),经胸超声未见异常,拒绝经食道超声检查,动态心电图未见房颤,无心源性栓塞因素。免疫抗体相关检查均阴性,不支持大动脉炎。本例患者有青少年起病的糖尿病史,成年后吸烟,考虑为脑血管病的主要危险因素。颅内多发大动脉狭窄,与糖尿病所致大、小血管病变有关。另外,患者存在多种内分泌疾病,脑梗死发病机制可能与内质网疾病有关。也可能与遗传相关,存在WSF1基因异常或其他血管病如Moyamoya病相关基因异常。WSF1基因编码内质网上的一种糖蛋白Wolframin,主要表达在胰腺、脑、心脏、肌肉等组织[13]。因患者拒绝行基因检查,未能明确,故留有遗憾。
Wolfram综合征的神经系统影像学特征:表现为MRI可见脑干萎缩、视神经萎缩、小脑萎缩、三脑室萎缩[1,8,9,10],可见前庭神经核T2序列增强高信号、垂体后叶T1高信号消失等[11]。Ito等[12]曾报道1例35岁女性病例,在无临床神经系统症状出现前,头颅MRI就已发现脑干和小脑中脚、小脑的广泛萎缩。本例患者影像学检查:除大面积脑梗死外,未见脑干、小脑萎缩,未见垂体萎缩表现,未见视神经与视束萎缩,与文献报道不同。也可能会随疾病进展逐渐出现脑萎缩表现。
本例患者无听力减退主诉,但电测听检查提示左耳高频听力减退,与文献报道相符。患者无精神异常及自主神经功能紊乱表现,无共济失调表现,无吞咽困难等其他神经系统症状。总之,对于青年起病的脑卒中患者,除考虑常见危险因素及青年脑卒中常见的免疫相关病因以外,代谢性疾病、少见遗传病也可能是病因之一。复习文献报道及临床资料汇总见表1[1,8,9,10,11,12,14,15,16,17,18]。
表1Wolfram综合征患者的神经系统病变及影像学等临床资料汇总
参考文献（略）
yzw整理赞赏
推荐文章
热点文章
