年9月20日，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布了肾小球疾病的管理指南，本文针对指南建议中膜性肾病（MN）相关内容进行详细解读。
MN患者的预后危险分层
KDIGO指南基于蛋白尿水平及eGFR等进行预后危险分层（图1），针对中、高、极高患者人群，指南推荐应积极接受免疫抑制剂进行治疗；而针对eGFR正常，蛋白尿3.5g/d，血清白蛋白30g/L的低风险MN患者不建议使用免疫抑制剂治疗。一项发表在《KidneyInternational》杂志的临床研究表明：MN积极进行免疫抑制治疗更有益于MN患者蛋白尿缓解。与保守治疗相比，免疫抑制治疗可降低患者尿蛋白，使得36.0%的患者达到缓解，而保守治疗虽然可以降低患者尿蛋白，但并未促进患者实现完全甚至部分缓解。同时，接受免疫抑制治疗的患者血肌酐保持稳定，8年肾脏存活率显著优于保守治疗组；而保守治疗组患者治疗过程中，血肌酐逐渐上升，且随访结束后65%患者接受慢性透析，10%的患者进展为晚期肾衰，25%的患者死亡（图2）。因此，积极进行免疫抑制治疗对MN长期肾脏存活更有益。
图1进行性肾脏损伤评估风险的临床指标
图2A.不同组别患者血肌酐（mg/dL)；B.不同组别患者肾脏存活率。
MN免疫抑制治疗方案
KDIGO指南推荐对于存在疾病进展风险因素的MN患者，推荐依据风险评估，使用不少于6个月钙调磷酸酶抑制剂、或环磷酰胺联合激素治疗6个月或利妥昔单抗方案（1B）。对于中、高风险患者，钙调磷酸酶抑制剂为一线首选推荐；针对极高风险患者，推荐使用环磷酰胺联合激素方案（图3）。
图3基于危险分层的MN免疫抑制治疗
他克莫司vs环磷酰胺
他克莫司是第二代钙调磷酸酶抑制剂，不仅可以特异性抑制IL-2通路，阻断T细胞激活和Th细胞依赖性B细胞增殖，全面阻断自身抗体及炎症因子的释放，而且可以靶向TRPC6通路，抑制TRPC6活性，抑制足细胞损伤，抑制synaptopodin的去磷酸化，稳定足细胞骨架。而环磷酰胺仅可通过细胞DNA发生非特异性烷化作用抑制肿瘤或淋巴细胞的凋亡，不仅不具备特异性，而且代谢产生的丙烯醛可损伤膀胱上皮细胞，导致血尿的产生及膀胱炎，具有明显的骨髓抑制、膀胱及生殖毒性，并且环磷酰胺无靶向足细胞作用，无法发挥足细胞保护功能。一项纳入73例原发性膜性肾病患者，对比他克莫司联合激素及环磷酰胺联合激素治疗膜性肾病的疗效及安全性的多中心RCT研究（中国）表明：他克莫司缓解速率更快，他克莫司早期（第6个月）的总体缓解率为85%，显著高于环磷酰胺的65%；而且他克莫司在尿蛋白降低程度显著高于环磷酰胺组。他克莫司第6个月尿蛋白降低量为7±4.3g/d，而环磷酰胺组仅为4.2±2.4g/d（图4）。同时，他克莫司组可实现零激素给药，维持高缓解率的同时，降低感染风险。
图4A.他克莫司组合环磷酰胺组的6个月总体缓解率；B.他克莫司组和环磷酰胺组的6个月尿蛋白降低量。
另一项纳入73例原发性膜性肾病患者，对比他克莫司联合激素及环磷酰胺联合激素治疗MN的疗效及安全性的多中心RCT研究（中国）显示：在治疗过程中（12个月），他克莫司单药组与环磷酰胺组患者发生完全缓解及部分缓解患者比例相似，治疗结束后，他克莫司组80%的患者达到缓解。值得注意的是他克莫司组发生尿路感染的风险显著低于环磷酰胺组，且无严重肺部感染的发生，环磷酰胺组发生1例严重肺部感染。
环磷酰胺治疗会增加特发性MN患者恶性肿瘤发生风险。一项纳入例特发性MN患者，中位随访时间为6.0年，评估MN患者使用环磷酰胺相关的恶性肿瘤风险的研究结果显示：环磷酰胺可使特发性MN患者恶性肿瘤的发生风险增加3倍，环磷酰胺治疗组恶性肿瘤的发生率为21.2/千人/年，而非环磷酰胺组的发生率为4.6/千人/年。无研究证据表明他克莫司可增加特发性MN恶性肿瘤发生风险，多项研究研究表明他克莫司可下调NFATc1抑制膀胱癌生长，靶向活化T细胞核因子抑制黑色素瘤细胞的生长、迁移和侵袭，无骨髓抑制、无生殖毒性（妊娠及育龄期患者可安全使用）、无膀胱毒性。
他克莫司vs利妥昔单抗
他克莫司和利妥昔单抗治疗MN的机制不同。MN的发病机制如前所述，免疫系统异常激活导致抗体产生，抗原抗体结合形成免疫复合物激活补体，最终导致足细胞损伤及蛋白尿的产生。而他克莫司不仅可以发挥上游强效免疫系统抑制，全面阻断自身抗体产生，而且可以靶向足细胞TRPC6通路，抑制TRPC6的活性，抑制足细胞损伤，抑制synaptopodin的去磷酸化，稳定足细胞骨架结构，发挥足细胞保护作用。而生物制剂如仅作用B细胞的利妥昔单抗，仅可诱导CD20+B淋巴细胞的凋亡，抑制抗体的产生（图5）。因此，与利妥昔单抗相比，他克莫司缓解速率更快，可实现早期快速缓解蛋白尿，减轻肾脏损伤。
图5他克莫司与利妥昔单抗治疗MN机制
在他克莫司单药研究中，他克莫司第2个月的总体缓解率高达36%，第6个月的总体缓解率为56%，显著高于支持治疗组；而利妥昔单抗第6个月的总体缓解率仅为35.1%，与支持治疗对比并无统计学差异。由此可见，他克莫司早期缓解率远远高于利妥昔单抗。利妥昔单抗具有严重的说明书黑框警告：例如致命的输液反应、严重的皮肤粘膜反应；乙型肝炎病毒再激活及进行性多灶性白质脑病。RI-CYCLO研究表明利妥昔单抗治疗MN患者严重不良反应的发生率高达19%，药物输注不良反应的发生率高达24%，显著高于环磷酰胺（p=0.01）。另有一项META分析研究结果表明利妥昔单抗治疗ANCA患者严重感染患病率高达15.4%，发病率为6.5/人年。
综上所述，应依据蛋白尿及eGFR水平对MN患者进行危险分层，并依据分层等级进行免疫抑制治疗。他克莫司是MN免疫抑制治疗的优选药物，推荐剂量为0.05-0.1mg/kg/d，目标谷浓度控制在5-10ng/ml，且应足疗程（≥12个月）规范化使用，在使用过程中应定期进行血药浓度监测，遵循缓慢减量原则，依据患者病情进行剂量调整。
参考文献：
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