天津中医院赵成主任
---腹腔热灌注化疗的理论基础与临床应用进展
●新型冠状病毒肺炎疫情正在全国范围内流行，给大家正常的工作带来很大的影响，为此市场部结合各地实际情况，开展系列线上培训。本次学习在京津办的支持下，我们荣幸邀请到天津中医院赵成教授为我们分享腹腔热灌注化疗的理论基础与临床应用进展。
学习重点
理论基础
肿瘤热疗：加热使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度(42℃～43℃)，引起肿瘤细胞死亡，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法。
热疗的理论基础：①直接杀伤（恶性细胞：43～45℃产生致死效应；正常组织：47℃下能耐受1h以上，肿瘤细胞能耐受的温度仅为43℃）；②选择性杀伤（肿瘤细胞通而不畅、易出血、血管床全部开放、血管壁缺乏神经感受器导致相对滞热5-10℃）；③化疗增敏；④放疗增敏；⑤增强免疫功能。
热化疗：热疗可增加化疗敏感性，具有协调作用，其机制：①增加细胞膜通透性，加重DNA损伤；②细胞无氧酵解增加，pH值降低，杀伤力提高；③减少或防止癌细胞产生耐药性；④肿瘤周边血供丰富，更高的药物浓度和疗效。
相关研究：汤睿等对6株人胃癌细胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC、SNU-1和SNU-16)和临床病例来源胃癌细胞，分常温对照、温热、常温化疗和温热化疗4组进行处理，评价温热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用。结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增强胃癌细胞对化疗的敏感性；温热化疗杀伤胃癌细胞包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。
腹腔热灌注化疗(HPPC)
理论基础：43℃直接杀伤肿瘤细胞，大容量清除直径5mm以下腹膜转移灶；热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性；对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后1～1.5h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65％的顺铂留在体内；热可增强卡铂细胞毒作用，当以～mg/m2进行HPPC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的8～15倍。
适应症：胃肠外科：胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；肝胆胰外科：胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；妇科：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；胸外科：恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴结清扫破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。
禁忌症：腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量ml；有明显肾功能不全者；
严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；肠梗阻患者；高热患者等。
灌注流程：
灌注前准备：①给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；②在病房灌注前30min给予镇静、镇痛药物。一般给非那根50mg、杜冷丁mg（可先肌注半量，剩余半量视情况酌情给予）；③禁食；如有必要，留置导尿管。
灌注中过程：①前期施行腹腔置管术，尽量放净腹水；②连接灌注管路；③加热灌注；④进行灌注，43℃，60-90min；流量：40-60ml/min，容量-ml；⑤保留部分灌注液，闭管。
肿瘤热疗：加热使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度(42℃～43℃)，引起肿瘤细胞死亡，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法。
热疗的理论基础：①直接杀伤（恶性细胞：43～45℃产生致死效应；正常组织：47℃下能耐受1h以上，肿瘤细胞能耐受的温度仅为43℃）；②选择性杀伤（肿瘤细胞通而不畅、易出血、血管床全部开放、血管壁缺乏神经感受器导致相对滞热5-10℃）；③化疗增敏；④放疗增敏；⑤增强免疫功能。
热化疗：热疗可增加化疗敏感性，具有协调作用，其机制：①增加细胞膜通透性，加重DNA损伤；②细胞无氧酵解增加，pH值降低，杀伤力提高；③减少或防止癌细胞产生耐药性；④肿瘤周边血供丰富，更高的药物浓度和疗效。
相关研究：汤睿等对6株人胃癌细胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC、SNU-1和SNU-16)和临床病例来源胃癌细胞，分常温对照、温热、常温化疗和温热化疗4组进行处理，评价温热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用。结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增强胃癌细胞对化疗的敏感性；温热化疗杀伤胃癌细胞包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。
腹腔热灌注化疗(HPPC)
理论基础：43℃直接杀伤肿瘤细胞，大容量清除直径5mm以下腹膜转移灶；热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性；对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后1～1.5h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65％的顺铂留在体内；热可增强卡铂细胞毒作用，当以～mg/m2进行HPPC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的8～15倍。
适应症：胃肠外科：胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；肝胆胰外科：胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；妇科：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；胸外科：恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色素瘤、淋巴结清扫破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。
禁忌症：腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量ml；有明显肾功能不全者；
严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；肠梗阻患者；高热患者等。
灌注流程：
灌注前准备：①给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；②在病房灌注前30min给予镇静、镇痛药物。一般给非那根50mg、杜冷丁mg（可先肌注半量，剩余半量视情况酌情给予）；③禁食；如有必要，留置导尿管。
灌注中过程：①前期施行腹腔置管术，尽量放净腹水；②连接灌注管路；③加热灌注；④进行灌注，43℃，60-90min；流量：40-60ml/min，容量-ml；⑤保留部分灌注液，闭管。
临床应用进展
年，Spratt最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置，治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注2.5L林格氏液，1.5小时后升至42℃，注射化疗药物，8天后重复一次，结果：CEA由.5mg/ml---22.6mg/ml，腹水消失，随访8个月未复发。年，Fujimoto等在腹腔化疗的基础上，首次利用HPPC疗技术治疗胃肠恶性肿瘤，为胃肠癌的治疗提供了新途径。HPPC在预防和治疗胃癌腹膜种植转移的作用已得到了国外学者的广泛肯定。年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会，美国和欧洲55家医院专家对“结肠癌腹膜癌”形成治疗指南：减瘤+HPPC。意大利、法国、荷兰、美国等国已将CRS联合HPPC作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法。北美、法国、意大利、德国、荷兰、西班牙、英国及澳大利亚等广泛开展这项技术。
进展期胃癌相关研究：
?应敏刚等报告例胃癌患者，随机分成HPPC组及对照组。使用HPPC方法：恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温(45℃)生理盐水ml+顺80mg/m2+丝裂霉素20mg/m2，每小时灌注ml，维持3h，控制水温在43～45℃。结果表明：II期、III期、Ⅳ期胃癌及肿瘤浸润至浆膜的胃癌术后早期腹腔持续温热灌注化疗可减少局部复发率和远处转移率，提高3年生存率。
?VerwaalVJ等报告例结直肠癌腹膜癌行减瘤术+CHPP者，MMC（35mg/m2），40-41℃，90min，中位生存期21.8个月。
金港榄香烯在热灌注方面相关应用
《版中国药典临床用药须知》指出：榄香烯可用于胸腹腔内注射。（用于恶性胸腹水，放尽胸水或尽量放出腹水后（抽取胸腹水需根据具体情况1次或分多次完成），先肌内注射哌替啶50mg（或使用阿片类药物），20分钟后胸、腹腔内注射2%盐酸利多卡因注射液5~10ml及硫酸庆大霉素8万U，然后胸水患者，胸腔注射本品按体表面积~mg/m2；腹水患者，将本品按体表面积~mg/m2用ml氯化钠注射液稀释，然后缓慢注入腹腔。用药后让患者变换体位，一周1~2次，2周为一疗程。）
国内对榄香烯胸腹腔灌注的研究：
?年，王氏等完成了榄香烯治疗恶性胸腹腔积液的Ⅲ期临床研究。对例患者抽尽胸、腹水后将榄香烯按照mg/m2和～mg/m2的剂量分别灌注于患者胸腹腔内，每周1～2次，连用2周，第3周观察。治疗恶性胸、腹腔积液的有效率分别达66.08%（/）和77.64%（/），积液中肿瘤细胞转阴率分别为72.50%和38.80%。金港榄香烯胸腹腔灌注能够有效治疗癌性胸腹水。
?王氏等比较了榄香烯与顺铂（PDD）腹腔灌注治疗多种癌性腹水（包括卵巢癌、消化道肿瘤、肝癌等）的疗效，结果显示，榄香烯组有效率为85.00%（34/40），PDD组则为70.21%（33/47）；且榄香烯治疗后患者外周血中CD4细胞明显增加，CD4/CD8比值增大，可能对改善患者免疫功能有一定的作用。榄香烯腹腔灌注治疗腹水有效率高于顺铂。
?赵氏等将榄香烯腹腔灌注与微波透热疗法结合后，对中晚期卵巢癌腹水有效率从单用榄香烯的16.67%（5/30）提高到50.00%（15/30）。表明微波透热与榄香烯联合应用可提高疗效，减少不良反应。
?《观察榄香烯注射液对晚期胃癌癌性腹腔积液患者腹腔热灌注后的治疗及副作用》将42例晚期胃癌出现癌性腹腔积液患者随机分2组，两组均接受腹腔热灌注(治疗组方案：榄香烯单药，对照方案：顺铂)治疗，观察两组患者治疗前后腹腔积液对比情况及副作用。结果：治疗组治疗后疗效与对照组差异无统计学意义(P0.05),治疗组治疗后白细胞、血小板、血红蛋白的骨髓抑制情况明显少于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。结论：榄香烯注射液在治疗晚期胃癌癌性腹腔积液患者疗效与顺铂差异无统计学意义，且骨髓抑制作用较低。
千磨万击还坚劲，任尔东西南北风。尽管目前新冠疫情一波三折，医药环境不太乐观，但我们无畏无惧，只管做好自己，做好眼下，积极乐观的等待努力带给我们的馈赠。
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