病例分享探界middot膀礴聚ld

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编者按

由百济神州和学习联盟共同举办的探界·膀礴聚“例”泌尿外科中青年医生免疫治疗病例挑战赛已正式启动。赛事一触即发！年7月12日至7月17日，为您带来东区2组的精彩对决。今日展示上海交通大医院张瑞赟老师的病例，文末附投票入口，欢迎您投出宝贵的一票。

病例分享

基本资料：

李XX，46y/M，ECOG0分

患者-2起出现肉眼血尿伴尿频尿急尿痛，外院电切病理腺性膀胱炎，未规律治疗

-9起出现右侧肾脏积水，至我院就诊

-10我院行右侧PCN术后行PET-CT

-10PET-CT:膀胱左侧壁及后壁增厚伴FDG代谢异常增高，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺、前列腺分界不清，考虑肿瘤性病变；伴双侧髂外血管旁LN转移

既往史：

吸烟1包*15年=15包年

否认职业暴露、染发、草药暴露史

否认家族史

否认高血压、糖尿病、自免病、其他慢性疾病史

-10PET-CT延迟成像：

膀胱左侧壁及后壁增厚，累及双侧输尿管开口，局部与左侧精囊腺分界不清，利尿延迟显像FDG代谢异常增高SUVmax=32.3。

双侧髂外血管旁见多枚淋巴结影，较大者约15*10mm位于左侧，利尿延迟显像FDG代谢增高，SUVmax=25.2-28.5

-10诊断性电切：

术中所见：膀胱三角区可见电切疤痕，后顶壁可见粘膜下巨大隆起

“顶壁随机活检1、右侧壁随机活检”：尿路上皮原位癌；“顶壁随机活检2”高级别乳头状尿路上皮癌，伴原位癌；“三角区实质样新生物”高级别浸润性尿路上皮癌，侵犯神经束

实验室化验基本正常，Scr78

诊断：

高级别浸润性尿路上皮癌

临床分期cT4aN2M0

高危因素：合并cis，侵犯神经

建议MDT

文献复习：肌层浸润性膀胱癌MIBC预后较差

Shariat,S.F.etal.TheJournalofUrology,(6Pt1),–22.

文献复习：SWOG–MIBC新辅助化疗奠基石

SWOG研究首次前瞻性地揭示对于MIBC，MVAC方案新辅助化疗相比直接RC带来生存获益

Grossman,H.B.etal.,–().

文献复习：新辅助化疗是MIBC治疗的一线推荐

InternationalCollaborationofTrialistsetal.J.Clin.Oncol.,29(16),–.

指南复习

对于cT2-4aN0M0的MIBC，推荐含顺铂的新辅助化疗+根治性手术

文献复习：区域淋巴结转移（cN1~3）的治疗选择

Galsky,M.D.etal.J.Clin.Oncol.,34(22),–.

膀胱尿路上皮癌治疗–百花齐放

化疗仍是基石

免疫成为主流

靶向方兴未艾

ADC初露锋芒

MDTPanel第一次：

泌尿科

建议RARC+ePLND

建议新辅助化疗，可选新辅助免疫治疗

尿流改道根据新辅助治疗效果决定

肿瘤科

标准方案GC新辅助化疗

完善分子亚型+PD-L1染色+基因检测，决定是否同步新辅助免疫

放疗科

暂无新辅助放疗指证

术后根据病理情况，是否辅助放疗

病理科

免疫组化：ki-67（40%）、P53（-）、CK5/6（+）、CK14（+）、HER-2（0）、CD44（+）、CK20（-）、GATA3（-)、P16（+）

PD-L1（15%）

分子亚型检测：符合Basal型

基因检测

TMB:15.3mut/MB

MSS，无DDR，FGFRalt（-）

文献复习：MIBC患者新辅助单药免疫治疗初现曙光

文献复习：BLASST-1研究

纳入符合RC资格的顺铂耐受MIBC患者（cT2-T4a，N≤1，M0）；患者每21天接受：D1顺铂70mg/m2IV，D1D8吉西他滨mg/2IV，D8NivolumabmgIV治疗方案4周期，并在6-8周内行RC术

主要终点为病理缓解率（≤pT1，N0），次要终点为安全性与2年PFS

文献复习：MIBC新辅助免疫治疗

文献复习：PD-L1IHC染色

PD-L1IHC染色仍作为目前应用最广泛的IO标记物

PD-L1阳性可作为较好的阳性预测标记物：ORR高、预后好

PD-L1限制在于选择合适抗体、阳性Cut-off值、TC/TC+IC

文献复习：生物标记物–TMB

肿瘤突变负荷TMB作为目前研究较多的IO标记物

高TMB肿瘤ICB反应较好

文献复习：膀胱癌分子分型

CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Nature,(),–.

Aine,M.etal.EuropeanUrology,68(6),–.

Kamat,A.M.etal.Lancet.

文献复习：膀胱癌–分子亚型时代的探索

仁济团队研究数据：

中国人群Basal占比约为25%

中位RFS18.5个月，中位OS30.4个月，预后极差

EAUPoster、

Basal-like亚型肿瘤PD-L1表达更高，是一种对免疫治疗更敏感的亚型

Luminal亚型中，Immuneinfiltrating亚型，是潜在的免疫治疗敏感亚型

FGFR3突变的luminal亚型对ICI反应差，FGFR抑制剂可能是更好的选择

MDTPanel第二次：

考虑该患者：

年轻，ECOG0分

PD-L1阳性

高TMB

Basal亚型

适合顺铂

综合以上，建议新辅助免疫联合化疗NACI

GC方案化疗21天方案d1d2d84疗程

PD-1q3w方案d84疗程

疗程结束后复查影像学，再次MDT

新辅助化疗+免疫治疗：

-11开始GC方案新辅助化疗+PD-1新辅助免疫治疗

吉西他滨d1d8+顺铂d1d2+PD-1d8q3w

AE：

CTCAE2级白细胞下降

CTCAE1级皮疹

CTCAE2级肝损（AST、ALT升高）

无irAE

影像学评估：

iPR

NACI2疗程后：

NACI前

NACI2疗程后

NACI4疗程后：

.2PET-CT

膀胱癌综合治疗后，双侧输尿管入膀胱处FDG代谢增高，考虑肿瘤活性残留可能，较前次检查（.10.24）膀胱壁病灶明显缩小

右侧髂血管旁转移淋巴结体积减小、FDG代谢减低，原左侧髂血管旁淋巴结基本消失

MDTPanel第三次：

核医学

iPRycT1N1M0

泌尿科

行RARC+ePLND

考虑复发风险较高，建议行回肠通道术

肿瘤科

待术后病理决定辅助治疗

放疗科

术后根据病理情况，是否辅助放疗

手术治疗：

-3我院机器人辅助全膀胱切除+扩大淋巴结清扫+Bricker

术后病理：全膀胱+前列腺切除标本

全膀胱：未见肿瘤组织残留，纤维组织增生、慢性炎，符合治疗后反应。

“左髂外动脉旁淋巴结”（2/7）见癌转移。“骶前淋巴结”（0/5）、“腹主动脉旁淋巴结”（0/4）、“右髂外动脉旁淋巴结”（0/10）、“右髂内动脉旁淋巴结”（0/3）、“左髂血管闭孔旁淋巴结”（0/6）、“左髂内动脉旁淋巴结”（0/6）均阴性。

剥离面、尿道切缘、前列腺、左右输精管精囊腺、尿道两侧切缘、“左、右输尿管残端”、“尿道残端”均阴性。

分期：ypT0N2M0

MDTPanel第四次：

泌尿科

术后病理ypT0N2M0，考虑NACI有效，建议辅助治疗

密切随访

肿瘤科

同意辅助化疗

可选辅助免疫治疗，建议序贯治疗

放疗科

考虑R0切除，暂无辅助放疗指证

-4开始GC方案辅助化疗2疗程

-6复查影像（-）

-6开始PD-1辅助免疫治疗

精准治疗：

对于MIBC免疫治疗精准治疗的一些问题：

RightTumor选择合适的肿瘤：分子标记物

RightPatient选择合适的患者：临床参数

RightTime选择合适的时机：治疗窗，治疗线数

本病例仍存在讨论之处：

辅助治疗？

放疗？

进展后治疗选择？

总结：

本例患者为年轻男性，全身情况良好，无内科合并症，既往吸烟暴露史，肿瘤病理为高级别浸润性尿路上皮癌，未见组织学变异，分期为cT4aN2M0，病理高危因素有合并原位癌及神经侵犯。该患者是一例局部进展期的MIBC，未见远处转移。按照EAU及NCCN指南，该类患者应该积极接受新辅助治疗，肿瘤降期后行根治性手术，若新辅助治疗效果不明显或再次进展，则应该按照不可切除的局部进展期或转移性膀胱尿路上皮癌处理。目前对于MIBC的新辅助治疗，在顺铂适宜人群中，含顺铂方案的新辅助化疗已成为治疗基石，对于cT2-4aN0M0的患者应该常规给予新辅助化疗。而对于cN1-3的患者，目前已有高等级循证医学证据（Galskyetal.）提示新辅助化疗可以带来生存获益。随着免疫治疗在尿路上皮癌中研究不断深入，已逐渐在MIBC的新辅助治疗中崭露头角。在IO单药中，PURE-01与ABACUS研究分别取得了42%与29%的病理完全缓解pCR，优于新辅助化疗历史对照，同时副反应可控。在联合治疗中，BLASST-1研究将Nivolumab联合标准GC方案化疗取得了49%的pCR率，其中34.1%为pT0，副反应相比较新辅助化疗未见明显提高，结果令人振奋。除此之外，在双免疫、免疫联合靶向等新组合中都取得了令人瞩目的初期数据，ICB在MIBC新辅助治疗中前途光明。目前对于免疫治疗敏感性预测的生物标记物，包括PD-L1表达状态、TMB、DDR、MSI等。该例患者为PD-L1表达阳性，且TMB较高，提示可能对于免疫治疗敏感。同时在分子亚型层面，该患者为Basal亚型，该亚型术后复发率高，RFS时间仅16个月，预后极差。Basal亚型对于新辅助化疗的敏感性存在争议，国外文献报道Basal亚型新辅助化疗后完全缓解率较高，但笔者中心在EAU会议报道数据表明中国人群Basal亚型对新辅助化疗敏感性较差，生存获益不显著，但对于免疫治疗反应较好。通过数次MDT讨论，该患者最终接受了ICB联合GC化疗的NACI方案，耐受良好，术后病理分期为ypT0N2M0，取得了显著地肿瘤降期、膀胱原发灶完全缓解。

致谢：

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投票时间：7月13日0：00—7月14日12：00

编辑：张越然

审核：郭涛

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