环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）是一种古老的烷基化药物，在肿瘤学中被广泛用作化学治疗剂。该药物还可以用于治疗免疫介导的肾小球疾病多年，因为它可以通过对增殖的淋巴细胞产生细胞毒性作用来发挥免疫抑制活性。然而，由于存在副作用以及目前能够获得更新的合成或生物免疫抑制，因此在这种情况下的适应症受到了很大的限制。
环磷酰胺是一种无活性的前药，口服后迅速吸收，其生物利用度大于75％。它被细胞色素P系统的肝酶转化为4-羟基环磷酰胺（4-hydroxycyclophosphamide），与它的互变异构体的醛磷酰胺（aldophosphamide）处于平衡状态。它被醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase）氧化成无活性的羧基环磷酰胺（carboxycyclophosphamide），但有一定量的醛基磷酰胺逃脱了脱氢酶的作用，并被裂解成两种有毒的代谢产物：烷基化的磷酰胺芥末（phosphoramidemustard）和无活性丙烯醛（acrolein）。给药后24小时，血浆中的药物几乎完全清除。磷酰胺芥末，羧基环磷酰胺和丙烯醛是尿液中的主要代谢产物。一些被称为“低羧化物”的个体会排泄少量的活性和非活性代谢物，从而导致其积聚并增加毒性和功效。CYC的药代动力学和代谢中存在较大的患者间变异性，可能受CYP2B6和CYP2C19等基因多态性的影响。
机制
活性烷基化剂是磷酰胺芥末。它在鸟嘌呤位置的DNA链之间和内部交联，导致细胞凋亡。CYC是周期细胞非特异性的。它在分裂期对细胞发挥显著作用，也可能使静止细胞烷基化。但是，在非增殖细胞的烷基化过程中，DNA损伤可以在下一次细胞分裂之前通过修复系统（包括去除和替换异常碱基）进行纠正。T和B淋巴细胞均对CYC的影响敏感。该药物在减少B细胞产生抗体方面特别有效。T细胞对药物的敏感性可能与醛脱氢酶的差异表达有关，因为磷酰胺芥末只在醛脱氢酶水平较低的细胞中形成。调节性T细胞的醛脱氢酶表达增加，并且可能对磷酰胺芥末有抗药性。
副作用
骨髓毒性
造血系统的细胞特别容易受到环磷酰胺的毒性作用。白细胞减少症比血小板减少症和贫血更为常见。静脉内大剂量给予环磷酰胺后，白细胞的最低谷通常在8-14天后达到，在18-25天后恢复。由于环磷酰胺及其代谢物是从肾脏清除，因此肾功能不全会增加骨髓毒性的风险。
感染
环磷酰胺引起的骨髓抑制最严重的并发症是机会性感染或败血症。
膀胱毒性
丙烯醛是醛磷酰胺的一种非活性代谢产物，它在尿中的排泄会对膀胱上皮产生毒性作用。高剂量的环磷酰胺是尿毒症的主要危险因素，但个体差异很大。无菌性出血性膀胱炎可能出现。它的特征是肉眼或镜下血尿、排尿困难、尿频和尿急。膀胱纤维化和移行细胞癌也可能发生。据报道，接受36克环磷酰胺治疗的患者患膀胱癌的风险要高3.6倍。在一项对名接受环磷酰胺治疗的患者进行的回顾性研究中，在患者年中，不到2%的患者发展为出血性膀胱炎（中位时间为10个月），0.19%的患者发展为膀胱癌（中位时间为8年）。
性腺毒性
在男性中，环磷酰胺可诱导睾丸生发上皮发育不全，继而出现少精症甚至无精子症。这种并发症是剂量，时间和年龄依赖性的。对特发性肾病综合征儿童进行的荟萃分析得出结论，累积剂量不超过mg/kg时，无精子症的风险较低。在女性中，可能会出现闭经和卵巢衰竭。治疗时间和环磷酰胺的累积剂量是狼疮性肾炎妇女绝经前闭经的更重要的危险因素。
恶性肿瘤
环磷酰胺是一种致癌药物。致癌风险与治疗的强度和时间以及使用其他免疫抑制剂有关。最常见的恶性肿瘤是白血病和膀胱癌。长期使用环磷酰胺的患者和发生粒细胞缺乏症的患者，血液系统恶性肿瘤的风险似乎更高。膀胱癌可能是丙烯醛引起的慢性粘膜发炎和刺激导致。
罕见的副作用
静脉注射高剂量环磷酰胺后可能会发生低钠血症、急性肝功能衰竭、心脏毒性和间质性肺炎这些罕见的并发症。
预防主要副作用的措施
a)老年人和肾功能不全患者应使用低剂量的环磷酰胺，因为他们的尿液中有毒代谢物的清除减少；b)由于磷酰胺芥末和丙烯醛与蛋白质结合，在低蛋白血症的情况下剂量应减少；c）在首次给予环磷酰胺后几天检查血白细胞以检测醛磷酰胺脱氢酶的活性缺陷，以防出现严重的白细胞减少症。
预防出血性膀胱炎
美司钠（Mesna）是一种防止环磷酰胺和异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎的重要药物。年，Brock和Pohl定义了美司钠的作用机制及其作为与环磷酰胺同时使用的尿路保护剂的潜在用途。美司钠，即2-巯基乙磺酸钠（sodium-2-mercaptoethanesulfonate）是一种硫醇化合物，可代谢为二甲司纳，并由肾脏排泄。重吸收的部分受到谷胱甘肽脱氢酶的作用并产生游离的巯基，它与膀胱中的丙烯醛结合，从而有效排泄。多年来，美司钠和过度水合的不同剂量和时间已被测试作为预防出血性膀胱炎的方法。
文献解读
[1]ClaudioP,RacheleE,GabriellaM.Doescyclophosphamidestillplayaroleinglomerulardiseases?[J].AutoimmunityReviews,,17:S-.
[2]MatzEL,HsiehMH.ReviewofAdvancesinUroprotectiveAgentsforCyclophosphamide-andIfosfamide-inducedHemorrhagicCystitis[J].Urology,:S.
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