本文原载于《中华肿瘤杂志》年第2期
肺癌是最主要的癌症死亡原因之一，其中非小细胞肺癌(non－smallcelllungcancer,NSCLC)大约占所有肺癌的85%，并且诊断时约70%的NSCLC病期较晚，预后较差[1]。在过去10年间，表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)驱动基因的发现以及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKIs)对EGFR敏感突变肺癌的卓越疗效极大地改变了晚期NSCLC的治疗模式，逐渐开启了NSCLC分子靶向精确治疗的时代[2,3]。
EGFR突变的发生率与人种、性别、吸烟状态、组织学类型等许多因素具有显著相关性[4]。肺腺癌是EGFR突变最主要的组织学类型，中国大陆人群肺腺癌的EGFR突变率为36.2%～50.2%，显著高于其他组织学类型的NSCLC[5,6]。因此，目前针对EGFR突变的相关研究主要集中在肺腺癌，而对EGFR突变的非腺癌NSCLC临床病理学因素以及与TKIs治疗相关性的研究则不够充分。年至年间有7个对EGFR突变的晚期NSCLC一线TKIs和化疗的Ⅲ期随机对照临床研究报道，共包括例EGFR突变患者，其中入组的EGFR突变腺癌患者占95.9%，非腺癌患者仅占4.1%[7]。
一、EGFR突变的非腺癌NSCLC临床研究概况目前尚未见有关EGFR突变非腺癌的前瞻性临床研究，回顾性报告的非腺癌NSCLC主要包括鳞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)、腺鳞癌(adenosquamouscellcarcinoma，ASC)和大细胞癌(largecelllungcarcinoma，LCLC)。
年发表的1篇关于中国大陆NSCLC患者EGFR突变状态与临床病理特征关系的荟萃分析[8]，包括了21篇文献、例患者。EGFR18－21外显子总的突变率为37.5%，腺癌突变率显著高于非腺癌，分别为50.2%(/)和17.0%(/，P0.)。Xu等[9]采用扩增阻滞突变系统(amplificationrefractorymutationsystem，ARMS)对例非腺癌NSCLC进行EGFR检测，结果显示，EGFR突变率为12.9%，将其中6例EGFR罕见突变剔除，EGFR19外显子缺失突变或21外显子LR的突变率为11.9%。
EGFR突变的非腺癌NSCLC患者TKIs的疗效差异较大，其有效率在35%～%间，中位无进展生存时间(progression－freesurvival，PFS)为3.1～9.2个月(表1)。
与EGFR敏感突变的肺腺癌比较，非腺癌NSCLC的TKIs疗效较差。Cho等[11]回顾性分析了年1月至年7月在韩国三星医学中心(SamsungMedicalCenter)接受吉非替尼治疗的例NSCLC患者，其中例EGFR敏感突变腺癌患者的有效率为77.7%，中位PFS为11.27个月；而12例非腺癌患者的有效率为50.0%，中位PFS为3.67个月，两组患者PFS的差异有统计学意义(P0.)。吸烟状态是预测EGFR突变的非腺癌NSCLC疗效的主要指标，不吸烟和吸烟患者的PFS分别为5.49和3.78个月，差异有统计学意义(P＝0.)[9]。
TKIs对EGFR突变的非腺癌NSCLC疗效与EGFR野生型是否存在区别也是人们感兴趣的问题之一。Cho等[11]采用吉非替尼或厄罗替尼治疗12例EGFR突变的非腺癌NSCLC患者和32例EGFR野生型的非腺癌NSCLC患者，有效率分别为50.0%和0.0%，中位PFS分别为3.67和1.83个月，中位生存时间分别为30.23和11.83个月，差异均有统计学意义(P0.05)。Fang等[13]采用吉非替尼或厄罗替尼治疗63例肺鳞癌，其中EGFR突变型15例，EGFR野生型48例，EGFR突变型和野生型患者的有效率分别为26.7%和2.1%(P＝0.)，中位PFS分别为3.9和1.9个月。
二、EGFR突变的肺鳞癌临床研究概况患者基线资料相对完整的4篇回顾性研究文献均来自中国学者的报告，均采用ARMS方法测定EGFR的表达状态。结果显示，肺鳞癌的EGFR突变率为4.31%～17.18%(表2)。对例肺鳞癌采用ARMS方法检测，EGFR突变例，突变率为9.59%[5,9,13,14]。EGFR突变率与肺鳞癌患者的性别、吸烟状态有关。Zhang等[14]的研究显示，男性肺鳞癌患者的EGFR突变率为12.3%，女性肺鳞癌患者的EGFR突变率为28.6%(P＝0.)；不吸烟患者的EGFR突变率为26.2%，吸烟患者的EGFR突变率为11.5%(P＝0.)。
TKIs对EGFR突变的肺鳞癌疗效较差，有效率为26.7%～38.0%，中位PFS为3.1～3.98个月(表3)。Xu等[9]对例非腺癌NSCLC进行EGFR检测，其中鳞癌例。EGFR突变的肺鳞癌47例，其中26例接受包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼在内的TKIs治疗，有效率为30.8%，中位PFS为3.98个月。Fang等[13]采用厄罗替尼或吉非替尼治疗63例肺鳞癌患者，其中EGFR野生型48例，EGFR突变型15例。15例EGFR突变患者的有效率为26.7%，中位PFS为3.9个月。
三、EGFR突变的肺腺鳞癌临床研究概况有关EGFR突变的肺腺鳞癌的报告多来自于回顾性研究中的亚组分析，而且样本量较少。Wen等[5]对例NSCLC患者术后的新鲜标本采用ARMS方法进行基因检测。结果显示，例NSCLC患者中，肺腺鳞癌68例(9.81%)，其中EGFR突变17例，突变率为25.0%(17/68)，占所有EGFR突变患者的11.56%。Xu等[9]测定了例非腺癌NSCLC患者的EGFR状态，在43例肺腺鳞癌患者中，EGFR突变18例，突变率为41.86%。
Shukuya等[12]对年至年发表的文献进行汇总分析，共包括5个前瞻性和10个回顾性研究，在EGFR突变的33例非腺癌NSCLC患者中，仅有2例EGFR敏感突变的肺腺鳞癌，其中1例有效，中位PFS为5.3个月。Cho等[11]采用吉非替尼或厄罗替尼二线治疗方案治疗了3例经过直接测序法确诊的EGFR敏感突变腺鳞癌，均获得部分缓解(partialresponse，PR)，中位PFS分别为4.53、8.23和13.53个月。较大样本的研究来自于Xu等[9]发表的一项回顾性分析，共报告15例EGFR敏感突变的肺腺鳞癌患者，有9例患者获得PR，有效率为60.0%(9/15)，中位PFS为8.08个月。
四、EGFR突变的其他类型非腺癌NSCLC临床研究概况除鳞癌、腺鳞癌之外，其他类型非腺癌NSCLC研究报告则更为少见。Enewold和Thomas[15]报告了美国在年对例经病理诊断的NSCLC实际进行EGFR检测的状况。Ⅳ期肺腺癌的EGFR送检率为22.6%，肺鳞癌的EGFR送检率为10.3%，而大细胞癌的EGFR送检率仅为1.3%。Wen等[5]对例NSCLC患者术后的新鲜标本采用ARMS方法进行基因检测。例NSCLC患者中，肺腺癌例(45.38%)，肺鳞癌例(36.74%)，肺腺鳞癌68例(9.81%)，而包括大细胞癌、肉瘤样癌等在内的其他类型肺癌仅为56例(8.07%)，而这56例患者的EGFR突变率为8.93%。
Shukuya等[12]应用吉非替尼分别治疗了肺大细胞癌、多形细胞癌、梭形细胞癌各1例，均无效。Xu等[9]报告了对例非腺癌NSCLC患者的EGFR检测结果，其中大细胞癌97例，占16.25%。在这97例大细胞癌中，有12例EGFR突变，突变率为12.37%，其中10例患者接受TKIs一线或二线治疗，有3例患者获得PR，有效率为30%，中位PFS为4.4个月。
尽管TKIs治疗EGFR突变肺腺癌的临床研究经历了10余年的发展，并确立了其价值，但由于既往前瞻性临床研究中EGFR突变非腺癌NSCLC的入组例数少，因此TKIs对EGFR突变非腺癌NSCLC的疗效尚有争议。回顾性分析显示，非腺癌NSCLC的EGFR突变率和TKIs的效果均低于肺腺癌。在非腺癌NSCLC中，腺鳞癌的TKIs疗效优于鳞癌、大细胞癌等其他类型，而且非吸烟患者的疗效相对较好。目前，EGFR突变非腺癌NSCLC研究存在的主要问题包括：(1)病理组织学类型和EGFR检测标准的确定。如何确定或排除非腺癌NSCLC类型中可能混有的腺癌成份，尤其是在组织样本量减少的情况下，这是临床实践中难以回避的问题。(2)回顾性研究的样本量普遍较小，EGFR检测的方法也不完全一致。(3)缺乏TKIs对非腺癌NSCLC不同外显子突变患者疗效的研究证据。(4)缺乏化疗对此类患者的疗效分析。总之，虽然对EGFR突变非腺癌NSCLC的研究尚存在若干问题，但现有的研究结果提示，中国人群中非腺癌NSCLC的EGFR突变率并非很低，EGFR－TKIs作为EGFR突变非腺癌NSCLC尤其腺鳞癌和非吸烟患者的一个重要治疗选择是合理的。有必要进行较大样本的前瞻性临床研究确定TKIs以及细胞毒化疗对EGFR突变非腺癌NSCLC的疗效。
利益冲突
利益冲突 无
参考文献（略）
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